为了给大脑运药,有什么区别

提到狂犬病,很多人都会立刻回想起小时候被村头恶犬支配的恐惧,如果不小心被咬伤,都会第一时间冲向医院打狂犬疫苗。这样的恐惧也不无道理,毕竟狂犬病的致死率一直居高不下:一旦被病犬咬伤,不加以处理的话就会有一定概率发病。

自2016年开始,每年都有一款用于预防宫颈癌的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗在中国内地上市,眼花缭乱的节奏,让人无所适从。今年4月28日,国家食品药品监督管理局(CFDA)有条件批准九价HPV疫苗上市;到5月30日,第一针疫苗已经在海南博鳌和睦家国际医疗中心完成接种。

一阵凿凿掏掏,六六嘴里左上方的第一前磨牙拔掉了。为了戴上牙套,此前她已经分别在两家医院拔掉了三颗智齿,并且补好了蛀牙,做过了牙周刮治,现在终于来到最后一步。

进入人体的狂犬病毒会精确地找到神经细胞,顺着神经纤维一路“爬”到脑部进行大量增殖。不消几个月,人就会出现各种并发症,最终丧失心智在狂乱中死去(可以说只要发病基本就无力回天了)。

那么,最新上市的九价HPV疫苗和之前的二价、四价有哪些区别,到底应该怎么选择呢?

原本第四颗智齿也该拔掉的,但是X线片显示,那颗尚未萌出的智齿距离下颌神经近到了危险的程度,如果拔掉,可能会导致永久性的麻木,咨询过的医生都不建议冒险。正畸医生曾给出方案,建议改成拔掉一颗做过根管治疗的磨牙,但最终没有实施。现在的方案是,下排不拔牙,通过磨小牙齿来腾出空间。

图片 1被病犬/疑似病犬咬伤一定要及时处理!正版素材平台:图虫创意

太长不看:
1.三种疫苗包含的HPV基因型不同,保护范围略有不同。
2.三种疫苗都安全有效。
3.具体选哪种,要根据自己的年龄和经济状况决定。

六六口腔中的复杂情况不止这一处。她是个少见的牙槽骨量极少的人,而矫正牙齿的过程伴随着牙槽骨的吸收和重建,这也是最终牙齿能否排列整齐的关键。医生担心,拔牙后,六六的牙齿还没移动到位的时候,牙槽骨就会吸收完了,那么矫治将无法达到预期效果。因此,前磨牙拔掉后,医生又在原位填充了骨粉,希望能帮助重建。

通过研究,科学家们关注到,狂犬病毒在感染过程中偏爱对神经细胞“下毒手”,有很强的特异性。而人体内的细胞如恒河沙数,狂犬病毒是如何做到精准排查神经细胞并“定点打击”的呢?

三种疫苗的汇总比较见下表:

先戴上的是上排的牙套。清洁好牙齿表面,涂一层黏合剂,把小方块的托槽一颗一颗粘上去,再把细长的弓丝固定在托槽上。

原来,狂犬病毒表面含有一系列识别蛋白,其中一种叫做“狂犬病毒糖蛋白29”,简称为RVG29。就是这种“开了挂”的蛋白,不但可以确保狂犬病毒精确地进入神经细胞内部,还能帮助狂犬病毒突破血脑屏障抵达脑部!

图片 2制图:梨花
备注:
1.美国妇产科协会建议接种年龄可以提前到9岁;
2.美国和WHO接种程序建议中认为,15岁(WHO认为14岁)以前接种HPV疫苗的,接种2剂就可以,2剂中间间隔6~12月,如果两剂间隔少于5个月,则需要接种第3剂;15(14)岁以后接种的,需要接种3剂(0,1~2,6)。
3.葛兰素史克公司2018年5月29日宣布,CFDA评审中心批准其生产的二价HPV疫苗接种年龄延长到45岁。
4.CIN,宫颈上皮内瘤样变;VIN,阴道上皮恶性病变

图片 3并不是每个人都适合戴牙套,正畸之前要做详细的评估。正版素材来源:图虫创意

图片 4狂犬病毒运作示意图,狂犬病毒通过表面糖蛋白与神经细胞表面的乙酰胆碱受体结合,从而向细胞内释放自己的DNA,并在神经细胞中“生产”大量新的狂犬病毒。作图:鬼谷藏龙。

保护自己,你需要接种HPV疫苗

有调查显示,有过性生活的女性40%以上都存在HPV感染。

HPV是一种常见的生殖道感染病毒,通过性接触(包括口交),以及接触感染者的皮肤、黏膜或体液传播。HPV感染并不进入血液循环系统,自然感染无法诱导出强烈的免疫反应,而且绝大多数HPV感染无症状,大部分感染者在1~2年内可自行变为阴性,5%~10%的HPV感染则会转为持续。从HPV感染进展为持续感染,再到癌前病变、浸润性宫颈癌通常需要20多年。

现在发现HPV有超过200种不同的基因型,其中13个基因型被认为与宫颈癌相关,其他某些基因型持续感染与阴道癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌和口咽癌相关,这些与恶性肿瘤密切相关的HPV基因型被称为高危型HPV。研究认为,90%以上的宫颈癌与高危型HPV持续感染相关。

据世界卫生组织(WHO)估计,2012年,全球有63万例女性新发与HPV相关的癌症,其中53万例为宫颈癌,当年有26.6万人因此而死亡。有报道称,我国2015年新发宫颈癌9.89万例,死亡3.05万例。而接种疫苗可以提供有效的保护。

一切顺利的话,接下来的三年里,本来位置不理想的牙齿会在弓丝的引导下缓慢移动,直到精确抵达预设的终点。

这个蛋白对于狂犬病毒来说就好比“开启人脑的金钥匙”,那么,反过来想,这把神奇的“钥匙”能不能被人类所用,治疗神经疾病呢?

三种疫苗预防的疾病范围略有不同

在全球范围内,大约70%的宫颈癌由HPV
16、18型感染引起,而2006年上市的第一个HPV疫苗就是包含了这两个基因型的二价疫苗,它理论上可以预防70%的宫颈癌及癌前病变。

除了高危型HPV,还有低危型HPV,可引起生殖器疣、复发性呼吸道乳头状瘤病等良性病变。90%的生殖器疣由HPV
6、11型感染引起,四价疫苗就是在二价疫苗基础上增加了这两个基因型,可以预防90%的生殖器疣。

九价疫苗则在四价的基础上增加了5种高危HPV基因型:31/33/45/52/58,可以把宫颈癌的预防范围提高到90%以上。

六六今年24岁,为了戴上这不能称为美观的“钢牙”,她已经盼望了8年。

给大脑“送快递”

最近,来自中国科学院等三个机构的研究者们,就从狂犬病的致病机制中得到灵感,发明了一种可以把药物精确传送到大脑中的纳米颗粒。

他们的设计简单来说就像是“送快递”

要送快递,首先得先把东西包裹起来。狂犬病毒本身毒性太大肯定不能直接拿来用,研究人员将目光转向纳米技术。他们利用一种“双重乳化”技术制作出了一种空心的纳米颗粒,可以将药物包裹在其中。而且这些纳米颗粒被设计成一种在细胞外面非常稳定,只有进入细胞内部才会释放出内在药物的形式。

有了“快递包裹”,就该准备发货了!于是,研究者们接下来利用一些化学手段把RVG29“安装”到他们设计的纳米颗粒表面,这就相当于是给快递包裹上写好了送货地址(脑神经系统总部),这快递就能送出去了。

图片 5纳米颗粒的示意图,图片来源:参考文献[1],略有改动。 

所谓大胆假设,小心求证。为了测试这样的纳米颗粒是否真能精确靶向神经细胞,研究人员们先在这种纳米颗粒当中包入特殊的荧光染料,然后在体外模拟了人体的血脑屏障,看看这些纳米颗粒能否突破人造血脑屏障,将荧光染料送到体外培养的神经细胞当中。

结果证实,带有RVG29的纳米颗粒真就很轻松地就让那些被隔离在人造血脑屏障之中的神经细胞发出了强烈的荧光。

图片 6图为体外模拟结果,直接加染料几乎无法透过血脑屏障(第一列,对照组),而一般的纳米颗粒(第二列)效果远远不如带有RVG29的纳米颗粒(第三列)的穿透效果好,而如果再加入游离的RVG29蛋白,那么这些游离RVG29会和纳米颗粒竞争对应的细胞受体,所以导致纳米颗粒穿透血脑屏障能力下降。图片来源:参考文献[1]

不过体外模拟毕竟和真实的生物体内环境不太一样,于是他们又把包含荧光染料的纳米颗粒注射进了小鼠体内,结果带有RVG29的纳米颗粒相比于一般的纳米颗粒可以让染料进入小鼠脑子的效率提升三倍左右。

三种疫苗,都安全可靠

三种疫苗都能很好地预防自己所能覆盖的基因型引起的相关疾病,已有研究表明HPV疫苗接种能够显著降低年轻女性的高危型HPV感染率、高度宫颈癌前病变发生率以及生殖器疣的发生率。相比四价疫苗,九价疫苗明显增加了宫颈癌的保护率,在预防HPV6和11引起的生殖器疣方面,九价和四价没有明显区别。

对于接种后的保护期限,已知的是接种二价和四价疫苗后抗体可以保护至少10年。九价疫苗因为上市时间晚,观察时间还比较短,但是现有数据显示抗体至少可以保护5年,而数据模型显示保护期限可能达到50年以上,这需要将来真实世界的资料来证实。

图片 7三种HPV疫苗获批的速度越来越快,九价疫苗的审批过程仅用时8天。正版素材来源:图虫创意

截至2017年,全球有71个国家把HPV疫苗女性儿童接种纳入计划免疫,11个国家把男性儿童接种也纳入计划免疫,WHO认为三种疫苗的安全性都是可靠的。

三种疫苗都采用重组DNA技术,不含有活病毒成分,不存在感染性。而且有证据显示,HPV疫苗对免疫缺陷者和HIV感染者都是同样安全而有效的。

*

帕金森病小鼠的治疗试验

有了这些前期试验,科学家们就有底气“动真格”了!这一回,他们选择了帕金森病作为测试的对象。

帕金森病是最常见神经退行性疾病之一,它的发病是由于大脑黑质中的多巴胺能神经元大量死亡导致的。有人发现,这些神经元死亡之前会出现一种铁离子浓度异常升高的现象,如果设法控制住这些神经元当中的铁离子浓度,就能有效避免它们的死亡。

图片 8在达沃斯世界经济论坛上的64岁的穆罕默德·阿里。阿里从38岁起即有帕金森病的症状,直至其逝世。图片来源:wikipedia

因此,帕金森的疗法中就有一类是依靠降低病人脑部的铁离子浓度来实现的。医生会利用类似“去铁胺”(deferoxamine)等螯合剂,这些物质能像“吸铁石”一样吸走细胞里的铁离子。但是这种疗法有很大副作用——虽说铁离子对神经元来说是个祸害,但对于人体其它组织细胞又不可或缺。

如果直接把去铁胺注入人体,就会横扫路遇的一切铁离子,把人全身上下都吸个遍。而与此同时,因为“血脑屏障”的存在,真正能进入脑部的去铁胺少之又少。因此以往的使用去铁胺的疗法通常弊大于利。

而这项研究就把去铁胺包裹在了纳米颗粒当中,并用于对药物诱导的帕金森病小鼠进行治疗试验。结果表明,经过治疗的小鼠无论是帕金森病的外在症状还是一些体内的生理指标都有了非常明显的提升。虽然仍和健康小鼠还有些许差距,不过生活状况可以说是有了明显的改善。

当然必须要说明的是,这种技术距离真正上临床治疗帕金森病或是其它中枢神经系统疾病可能还需要时间,但此项研究无疑是推出了一种新的纳米技术。

如果说新疗法的出现是一条漫漫长征,这种技术还只能说是迈出了前途未卜的第一步。无论怎样,对于艰辛的药物研发之路来说,多一个新的方向也总归不是坏事。(编辑:小柒)

参考文献:

  1. Targeted Brain Delivery of Rabies Virus Glycoprotein29-Modified
    Deferoxamine-Loaded Nanoparticles Reverses Functional Deficits
    inParkinsonian Mice. Linhao You, Jing Wang, TianqingLiu, Yinlong
    Zhang, Xuexiang Han, Ting Wang, ShanshanGuo, Tianyu Dong, Junchao
    Xu, Gregory J. Anderson, QiangLiu, Yan-Zhong Chang, Xin Lou,
    and Guangjun Nie. ACS Nano 2018 12 (5),4123-4139. DOI:
    10.1021/acsnano.7b08172

接种时要注意些什么  

HPV疫苗的不良反应通常比较轻微,持续时间比较短。常见的不良反应主要是局部疼痛、红肿。九价疫苗的局部反应比四价更常见,可以说接种九价疫苗的大部分人都会有局部症状。常见的全身不良反应是发热,其次是头痛、恶心和疲劳。大部分人的不良反应症状持续不超过4~5
天,也无需特殊治疗。而其他曾有报道的神经系统并发症、血管栓塞等严重不良反应等都未得到WHO的证实。

一些研究随访接种疫苗的人群8年,没有发现HPV疫苗存在长期不良反应。

青春期女性接种疫苗有发生晕厥的报道,因此接种疫苗后一定要静坐15分钟以上再离开接种点。如果接种后有过敏反应或者知道自己对疫苗当中某些成分过敏,应避免接种。

孕妇应该避免接种HPV疫苗,如果接种疫苗期间意外怀孕了,不需要终止妊娠,只要把尚未接种的剂次推迟到分娩后再接种就可以。目前数据资料未发现接种疫苗期间意外怀孕的女性有和疫苗相关的不良结局。

对于哺乳期女性,不同机构的观点则有差异。WHO认为哺乳虽然不是HPV疫苗接种的禁忌证,但安全性数据还有限,在哺乳期接种应谨慎。美国妇产科医师协会的观点更积极,认为对于以往未曾接种过HPV疫苗的哺乳期女性,可以接种而且是应该接种HPV疫苗。我国内地暂时不推荐哺乳期女性接种HPV疫苗

接种疫苗前不需要做HPV和HIV检测,即使是HPV和HIV检测阳性的适龄人群,还是应该接种HPV疫苗。即使曾经有过宫颈病变和生殖器疣,也仍然建议治疗后接种HPV疫苗。HPV感染或由此引发的宫颈病变治愈后,进行HPV疫苗接种可以减少疾病的复发率。而且九价HPV疫苗可以保护9种基因型,对于那些还没有感染过的基因型,接种疫苗是有保护作用的。

现代意义上的牙套真正诞生,大约是在50年前,材料和技术的进步终于让矫正牙齿这件事可以相对不那么痛苦,耗时也显著缩短,很多人一嘴的拥挤参差终于有救了。

选择接种哪种疫苗,主要看年龄和经济情况

目前WHO对三种疫苗的推荐没有偏好,不同地区的接种主要根据各地区能获得的疫苗种类和自己的经济情况选择。例如二价只推荐女性接种;男性为了预防生殖器疣,接种四价和九价作用是一样的;如果男性接种疫苗是出于对女性的保护,且不在乎价格,接种九价的会更有意义,除了保护自己,还可以更好地保护性伴侣。不过,三种疫苗在我国内地都只批准了女性接种。

对于以前已经接种过二价或者四价疫苗的人,如果想再接种九价疫苗获得更好的保护范围,也是可以的,但是建议间隔12个月以上再接种。处于接种疫苗期间的,不建议在接种中途更换疫苗种类。

从那时起,有心又有经济能力的欧美父母,会把牙套作为送给孩子的礼物,“钢牙”角色是青春片里的常见配置。中国也有越来越多的孩子戴起了牙套。只不过,对于敏感自尊的青少年来说,戴牙套的经历未必愉快。

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